Née à Knoxville, le 3 mai 1975 et ayant passé une partie de son enfance à Twin Falls (Idaho), Christina Hendricks déménage à l'adolescence en banlieue de Washington, à Fairfax (Virginie). Son père, Robert, est originaire d'Angleterre, travaillant pour le service des forêts des États-Unis, et sa mère, Jackie Sue, est psychologue.

Elle se passionne pour le théâtre, et s'oriente vers une carrière d'actrice mais dans un premier temps, elle entame une carrière de mannequin à ses 18 ans.

Elle est révélée par la série télévisée acclamée Mad Men. Son interprétation de Joan Holloway lui permet d'être citée, à six reprises, pour le Primetime Emmy Award de la meilleure actrice dans un second rôle dans une série télévisée dramatique et lui vaut, notamment, deux Screen Actors Guild Awards ainsi que deux Critics' Choice Television Awards..

Christina Hendricks s'est mariée le 11 octobre 2009 à l'acteur Geoffrey Arend, aux côtés duquel elle apparaît dans un épisode de Body of Proof en 2011. En 2014, elle crée la controverse après avoir déclaré ne pas vouloir impérativement devenir mère, certains la critiquant, d'autres saluant son honnêteté. En octobre 2019, Hendricks et Arend annoncent leur séparation sur les réseaux sociaux.

Blonde naturelle, teinte en rousse depuis ses dix ans, elle a été élue en avril 2010 « femme la plus sexy du monde » par le magazine américain Esquire.