Née à Oak Ridge, dans le Tennessee en 1986, Megan Denise Fox est la fille cadette de Gloria Darlene Cisson (née le 14 juillet 1952), gestionnaire immobilier, et de Franklin Thomas Fox (né le 7 janvier 1951), agent de libération conditionnelle. Elle a une sœur aînée, Kristi Michelle Fox (née le 2 juin 1974), conseillère principale d'éducation au sein d'un lycée. Elle a des origines cherokee, française, anglaises et irlandaises.

Issue d'une famille pentecôtiste, elle est scolarisée dans des écoles catholiques pendant douze ans. Ses parents se séparent en 1989, puis finissent par divorcer en 1991 après plus de vingt ans de mariage. Sa mère se remarie en 1996 avec Anthony Matthew « Tony » Tonachio (25 juin 1933 - 30 mai 2011). Ensemble, ils élèvent Megan Fox de manière très stricte ; elle n'avait pas le droit d'avoir de petit-ami ou d'inviter des amis à la maison. Elle est restée chez sa mère et son beau-père jusqu'à ce qu'elle soit suffisamment autonome financièrement pour vivre seule.

Elle a commencé à prendre des cours d'art dramatique et de danse dès l'âge de 5 ans à Kingston dans le Tennessee. Elle a suivi des cours de danse puis elle est allée à la Kingston Elementary School et a fait partie de l'équipe de natation, les Clippers de Kingston. À l'âge de 10 ans, après s'être installée à St. Petersburg en Floride, Megan Fox continue sa formation. À l'âge de 13 ans, elle se lance dans le mannequinat après avoir remporté diverses récompenses comme les American Awards 1999 et Talent Convention. À l'âge de 17 ans, elle poursuit ses études par correspondance et part s'installer à Los Angeles afin de lancer sa carrière.

À l'école, elle est victime de harcèlement scolaire, notamment parce qu'elle prend un traitement contre l'hyperactivité. Elle a déclaré que le problème n'était pas son physique, mais plutôt son attitude car elle avait plus d'affinités avec les garçons qu'avec les autres filles. Elle a également déclaré : « Je ne faisais pas partie des populaires au lycée, tout le monde me détestait, et j'étais tout le temps bannie, mes amis n'étaient que des garçons, j'étais très agressive et les filles ne m'appréciaient pas à cause de ça. Durant toute ma vie, je n'ai eu qu'une seule amie. » Dans cette même entrevue, elle a aussi dit : « Je détestais l'école et je n'ai jamais cru en l'éducation formelle. »

Elle raconte qu'à l'âge de 20 ans, elle s'est découvert une peur de l'avion et que depuis, à chaque fois qu'elle est dans un avion, elle écoute la musique de Britney Spears.

Elle est révélée au début des années 2000 par des rôles principaux à la télévision : Ocean Ave, puis la sitcom La Star de la famille. En 2004, elle joue avec Lindsay Lohan dans la comédie musicale à succès Le Journal intime d'une future star, puis dans le film romantique Crimes of Fashion.

En 2007 elle obtient le rôle de Mikaela Banes dans le blockbuster Transformers, réalisé par Michael Bay et produit par Steven Spielberg. En 2009, elle reprend son rôle dans la suite et tient aussi le premier rôle de la comédie horrifique Jennifer's Body pour lequel elle reçoit le Teen Choice Award de la meilleure actrice et évolue ensuite aux côtés de Josh Brolin dans le film de super-héros Jonah Hex (pour lequel elle est nommée pour deux Razzie Awards). En 2010, elle est la tête d'affiche du drame Passion Play, aux côtés de Mickey Rourke.

Par la suite, elle enchaîne durant les années 2010 des rôles dans les comédies : Friends with Kids, The Dictator , 40 ans : Mode d'emploi .

Entre 2014 et 2017, elle retrouve Michael Bay au cinéma comme producteur en prêtant ses traits à April O'Neil dans le reboot de la franchise Ninja Turtles dans le premier film du même nom et dans sa suite, Ninja Turtles 2, ainsi qu'à la télévision dans les cinquième et sixième saisons de la série télévisée New Girl. En 2020, elle tient le rôle principal du film Rogue et poursuit avec d'autres longs métrages au cinéma.

Considérée comme un sex-symbol, elle apparaît fréquemment dans des magazines masculins tels que Maxim ou FHM.

Megan Fox est souvent comparée à l'actrice Angelina Jolie, les médias la surnomment « la prochaine Angelina Jolie » en raison de leurs nombreux tatouages et parce qu'elles sont toutes les deux perçues comme des sex-symbols. Pour le casting du nouveau Lara Croft, elle a été pressentie pour remplacer Angelina Jolie mais n'a finalement pas eu le rôle.

À la suite de ces comparaisons, elle a déclaré : « Je suis une brune avec des tatouages, je jure, et auparavant je parlais de sexe. J'ai plaisanté à ce sujet, ce que les gens trouvent dangereux. Alors ils veulent me comparer constamment à elle. » Elle explique également : « Je suis persuadée qu'elle ne sait pas qui je suis. Mais si j'étais elle, je dirais : « Bordel, qui est cette fille dans Transformers ? » Je ne veux pas la rencontrer. Je serais gênée. »

Megan Fox possède dix tatouages :

1. Un poème écrit par Megan Fox sur le flanc gauche : « There once was a little girl who never knew love until a boy broke her HEART » (trad. litt. : « Il était une fois une petite fille qui n'avait jamais connu l'amour jusqu'à ce qu'un garçon lui brise le cœur ») ;
2. Une citation de Shakespeare sur l'omoplate droite : « We will all laugh at gilded butterflies » (trad. litt. : « Nous rirons tous des papillons dorés ») ;
3. Le visage de Marilyn Monroe sur son avant-bras droit, qu'elle a retiré en août 2011 ;
4. Le prénom de son ex-mari Brian Austin Green au-dessus de l'aine, qu'elle a remplacé en 2023 par un serpent orné de fleurs ;
5. Un croissant de lune chevauchant une étoile à cinq branches au-dessus de la cheville droite ;
6. Le mot « Force » en caractères chinois sur la nuque ;
7. Un tatouage tribal à l'intérieur du poignet gauche ;
8. Une phrase de Friedrich Nietzsche sur le flanc droit : « And those who were seen dancing were thought to be insane by those who could not hear the music » (trad. litt. : « Et ceux qui dansaient furent considérés comme fous par ceux qui ne pouvaient entendre la musique ») ;
9. L'expression espagnole « El Pistolero » (trad. litt. : « Le tireur ») sur la clavicule gauche, en référence au nom de scène de son compagnon Machine Gun Kelly.
10. Une poupée vaudou sur l'annulaire gauche qu'elle a en commun avec son compagnon Machine Gun Kelly.

En septembre 2008, Megan Fox indique être bisexuelle dans une interview pour le magazine GQ. Elle déclare qu'à l'âge de 18 ans, elle est tombée amoureuse d'une strip-teaseuse. Selon elle, « tous les êtres humains naissent avec la capacité d'être attirés par les deux sexes ». Megan Fox a publiquement manifesté son attirance pour l'actrice Olivia Wilde.

Selon elle-même, Megan Fox n'est pas très sociable : « Vous n'allez pas le croire, mais je ne sors jamais. Je n'aime pas les gens bourrés et en sueur dont le seul but est de coucher avec quelqu'un. Je reste chez moi et je joue au backgammon sur mon ordinateur. De temps en temps, je vais chez Color Me Mine pour faire de la poterie. »
Plus tard, elle déclare : « Je pourrais passer des journées et des semaines sans parler à qui que ce soit. » Elle précise : « Je n'ai jamais été très sociable, je préférais rester à la maison. Je n'ai jamais été en boîte ou à une fête, même pendant mon adolescence ou à 20 ans. » Elle explique également qu'elle n'a eu que deux hommes dans sa vie : « Mon amour de jeunesse et Brian. Je ne pourrais jamais coucher avec quelqu'un que je n'aime pas. Cette idée me rend malade. Je n'ai jamais été partante pour une aventure d'un soir. »

En 2012, elle s'est aussi exprimée plus amplement sur ses failles psychologiques. Elle a été diagnostiquée ayant un trouble obsessionnel compulsif (TOC) ainsi qu'un trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH), pour lequel elle prend des médicaments depuis son enfance.

De 2000 à 2003, Megan Fox a été en couple avec Ben Leahy, un ami d'enfance.

De 2003 à 2004, elle a été en couple avec l'acteur David Gallagher.

En octobre 2004, à l'âge de 18 ans, elle rencontre l'acteur Brian Austin Green — alors âgé de 31 ans — sur le tournage de la série télévisée La Star de la famille. Elle se met rapidement en couple avec lui, malgré les réticences de l'acteur qui ne voulait pas fréquenter une femme beaucoup plus jeune que lui. Ils se fiancent en novembre 2006, mais se séparent en février 2009.

Elle a également eu une liaison avec l'acteur Shia LaBeouf lorsqu'ils tournaient le film Transformers, entre 2007 et 2008.

En avril 2009, elle se remet en couple avec Brian Austin Green – avec qui elle se fiance à nouveau le 1^er juin 2010. Ils se marient en secret le 24 juin 2010 à Maui. Elle devient alors la belle-mère de Kassius Lijah Marcil-Green (né le 30 mars 2002), issu de la précédente union de Brian Austin Green avec Vanessa Marcil. Le couple a ensuite deux fils : Noah Shannon Green (né le 27 septembre 2012) et Bodhi Ransom Green (né le 12 février 2014).

En août 2015, le couple annonce qu'ils sont séparés depuis plus de six mois et qu'ils sont en procédure de divorce. Cependant, en avril 2016, Megan Fox annonce qu'ils se sont remis ensemble et qu'elle est enceinte de leur troisième enfant. Le 4 août 2016, elle accouche de leur troisième fils, Journey River Green.

Le 25 avril 2019, Megan Fox annule leur divorce mais, le 18 mai 2020, Brian Austin Green annonce qu'ils sont séparés depuis quelques mois.